NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN
1. ĐẠI CƯƠNG
– Acetaminophen là thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất. Hiện có trên 100 sản phẩm thuốc khác nhau có chứa Acetaminophen. Đây là một thuốc nói chung an toàn, nhưng khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc, chủ yếu là gây hoại tử tế bào gan.
Các tên khác:
+APAP
+4′- Hydroxyacetanilit
+ N-axetyl-p-aminophenol
+ N-(4-Hydroxyphenyl)axetamit
+ Acetaminophenum
2. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ ĐỘC TÍNH
– Với liều điều trị, sau uống khoảng 1 giờ thuốc được hấp thu hoàn toàn. Khi dùng quá liều, thuốc được hấp thu hết sau 4 giờ, ngoại trừ khi bệnh nhân uống đồng thời các thuốc làm chậm quá trình rồng dạ dày và khi thuốc ở dạng giải phóng chậm thì thời gian hấp thu lâu hơn, tuy nhiên người ta cũng mới chỉ thấy nồng độ đinh đạt được sau uống lâu nhất là 16 giờ.
Thuốc được chuyển hoá ở gan với một tốc độ đều đặn và có thể đoán trước được diễn biến. Thời gian bán hủy là 2,5 – 3 giờ, có thể kéo dài hơn ở bệnh nhân tổn thương gan, 10% thuốc gắn với protein.
Quá trình chuyển hoá thuốc là căn nguyên dẫn đến ngộ độc. Acetaminophen là một trường hợp hiếm hoi về tình trạng nhiễm độc thuốc do
gan (ngược hẳn với hoạt động khử độc bình thường của gan). 90% thuốc được chuyển hoá theo con đường sunphat hoá và glucuronit hoá, phần còn lại được hệ enzym cytochrome P-450 chuyển hoá (hệ này chủ yếu ở gan). Hoạt động chuyển hoá phụ thuộc theo tuổi, ở tuổi càng nhỏ thì chuyển hoá theo con đường sunphat càng nhiều, đến 12 tuổi thì chuyển hoá acetaminophen ở trẻ em giống người lớn. Một chất chuyển hoá do hệ enzym cytochrome P-450 giải phóng là N-acetyl-p- benzoquinoneimine (NAPQI) gây độc với gan. Chất này có thời gian tồn tại rất ngắn với thời gian bản hủy chỉ tính bằng na nô/giây. NAPQI gắn với màng tế bào gan và nếu không bị trung hoà bởi các chất chống ôxy hoá thì sẽ gây tổn thương lớp màng lipid kép của tế bào. Glutathione của gan là chất chống ôxy hoá chủ yếu, chất này gắn và trung hoà NAPQI.
– Khi quá liều Acetaminophen thì kho dự trữ Glutathione bị cạn kiệt dần và nếu thiếu hụt mất trên 70% số lượng bình thường thì NAPQI không bị trung hoà và sẽ gây tổn thương cho tế bào gan.
– Hệ enzym cytochrome P-450 gồm một số họ enzym, đặc biệt là cyp2E1 và cyp1A2, phần lớn lượng NAPQI tạo ra là do cyp2E1. Về mặt lý thuyết, tất cả các chất ảnh hưởng hệ enzym này đều ảnh hưởng đến lượng NAPQI tạo ra. Các chất có thể gây cảm ứng với cyp2E1 bào gồm ethanol, INH, rifampin, phenytoin, và carbamazepine. Các chất có thể gây cảm ứng với cyp1A2 gồm khói thuốc lá và thực phẩm hun bằng than củi. Những người dùng thuốc chống động kinh kéo dài, nghiện rượu, dùng thuốc chống lao kéo dài có diễn tiến của quá liều acetaminophen tổi hơn đối tượng khác. Trẻ em dưới 5 tuổi tỏ ra có khả năng đề kháng với các tác dụng độc của acetaminophen, nguyên nhân còn chưa rõ.
– NAPQI có thời gian tồn tại rất ngắn nên chỉ gây tổn thương cho tế bào đã giải phóng ra nó. Tổn thương mô học đặc trưng là hoại từ trung tâm tiểu thuy mà không ảnh hưởng đến khoảng quanh cửa.
3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
3.1. Các giai đoạn của ngộ độc
Liều gây ngộ độc là 150 mg/kg cân nặng. Các biểu hiện ngộ độc có thể chia thành 4 giai đoạn, ban đầu biểu hiện bởi buồn nôn, nôn, có khi ngủ lịm (do tác dụng trực tiếp của acetaminophen và hết sau 12 – 18 giờ).
– Giai đoạn 1 (0,5 – 24 giờ): Các biểu hiện không có gì đặc hiệu, có thể gặp chân ăn, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, khó chịu, xét nghiệm có thể tăng SGOT, SGPT.
– Giai đoạn 2 (24 – 72 giờ): Triệu chứng lâm sàng không đặc thù có thể có chân ăn, buồn nôn, đau hạ sườn phải, cận lâm sàng có SGOT, SGPT tiếp tục tăng, bilirubin có thể tăng, prothrombin có thể tăng, chức năng thận có thể suy giảm.
– Giai đoạn 3 (72 – 96 giờ); Đặc trưng bởi hậu quả của hoại tử tế bào gan: vàng da, rối loạn đông máu, suy thận và bệnh lý não do gan. Trong giai đoạn này nếu sinh thiết gan thấy hoại từ trung tâm tiểu thùy, có thể tử vong do suy đa tạng.
– Giai đoạn 4 (4 – 14 ngày): Nếu bệnh nhân sống thì chức năng gan hồi phục hoàn toàn và tổ chức gan lành trở lại, không để lại dấu vết của tổ chức xơ hoá.
3.2. Triệu chứng tiêu hoá
– Biểu hiện tổn thương gan bằng tăng SGOT, SGPT, có thể xuất hiện sớm tới 8 giờ sau và hơn 1/2 số bệnh nhân bị tổn thương gan sẽ biểu hiện trong vòng 24 giờ đầu. Nồng độ các enzym này có thể tăng đến đỉnh điểm 50.000 IU/L sau 48 – 72 giờ và trở về bình thường trong 2 tuần. Bệnh nhân có tăng SGOT, SGPT trên 1000 IU/L thường biểu hiện suy gan trong 24 – 72 giờ sau, biểu hiện bởi tăng prothrombin và bilirubin. Những bệnh nhân cuối cùng sẽ tử vong hoặc đòi hỏi phải ghép gan tiến triển sang hoại từ gan (vàng da, bệnh lý não do gan, hội chứng gan thận, rối loạn đông máu). Tử vong do suy đa tạng thường xuất hiện sau 72 – 96 giờ. Các nghiên cứu về kết quả cuối cùng của ngộ độc acetaminophen cho thấy nhiễm độc nặng với gan khi SGOT hoặc SGPT tăng trên 1000 IU/L. Khoảng 3,5% các bệnh nhân nhiễm độc nặng với gan sẽ có suy gan tối cấp và chưa đến 1/2 số bệnh nhân này sẽ tử vong hoặc đòi hỏi ghép gan. Tử vong hầu hết do phù não hoặc nhiễm trùng.
-Một số yếu tố bảo hiệu sớm về việc khả năng sống sót giảm đi ở bệnh nhân suy gan tối cấp bao gồm:
+ pH < 7,3.
+ Thời gian prothrombin trên 100 giây, prothrombin tiếp tục tăng sau 4 ngày ngộ độc.
+ Creatinin máu trên 3,4mg/dL.
– Trong một nhóm nhỏ bệnh nhân nhiễm độc nặng với gan thì nồng độ acetaminophen ban đầu và việc điều trị bằng N-acetylcysteine (NAC) không có giá trị dự báo về việc tiến triển thành suy gan tối cấp. Cũng như vậy, SGOT và SGPT không có giá trị tiên lượng. Những bệnh nhân không tử vong sẽ hồi phục chức năng gan hoàn toàn và không để lại sẹo hoá sau 30 ngày.
– Gan là cơ quan chính bị nhiễm độc. Các cơ quan khác hiếm khi bị ảnh hưởng ngay sau khi quá liều. Suy đa tạng xuất hiện vài ngày sau khi bị ngộ độc và chỉ xuất hiện khi bị nhiễm độc nặng với gan. Cơ chế của tổn thương các cơ quan khác ngoài gan vẫn chưa rõ.
– Dạ dày ruột: Buồn nôn, nôn.
– Tuy: Tăng amylase máu.
3.3. Triệu chứng hô hấp: Tổn thương phối gây phù phổi cấp không do tim.
3.4. Triệu chứng tim mạch: Gây tổn thương cơ tim, ST chênh, tăng CKMB.
3.5. Triệu chứng tiết niệu: Hoại tử ống thận, đái máu, protein niệu.
3.6. Triệu chứng huyết học: Tan máu ở người thiếu G6PD, giảm tiểu cầu.
3.7. Triệu chứng rối loạn chuyển hoá: Toan chuyển hoá (nặng và rõ sau 3 – 4 ngày), hạ đường máu (suy gan).
3.8. Rối loạn thân nhiệt: Hạ thân nhiệt nhẹ.
3.9. Rối loạn điện giải: Hạ phospho máu.
4. DỰ BÁO NHIỄM ĐỘC VỚI GAN
Người ta thấy diễn biến tự nhiên của các trường hợp ngộ độc acetaminophen được điều trị hỗ trợ đơn thuần có liên quan đến nồng độ acetaminophen trong máu theo thời gian sau uống. Sau khi quá liều 4 – 8 giờ, 60% các bệnh nhân có nồng độ acetaminophen nằm trong vùng nguy cơ cao (mức trên đường kẻ liên tục trong đồ thị Rumack – Matthew) sẽ bị nhiễm độc gan mức độ nặng.
– Đồ thị do Rumack – Matthew và các cộng sự đưa ra vẫn là chuẩn mực cho việc điều trị. Theo đó 3 mức độ nguy cơ được đưa ra là có thể (possible), rất có thể (probable) và nguy cơ cao (high). Đường kẻ thứ 3 tính từ trên xuống biểu hiện độ an toàn 25%, dành cho các trường hợp chênh lệch về kết quả xét nghiệm giữa các labo và không chắc chắn về thời điểm bệnh nhân uống.
Giá trị nồng độ sớm nhất được đưa lên đồ thị là sau 4 giờ, nếu lấy mẫu xét nghiệm muộn hơn 20 giờ thì khả năng tìm thấy acetaminophen sẽ rất khó. Tuy nhiên, nếu nồng độ đo được là từ 10 µg/ml trở lên (giá trị thấp nhất mà máy xét nghiệm của nhiều labo có thể xác định được) thì cũng được coi là nồng độ gây độc.
– Các xét nghiệm cần làm khi bệnh nhân mới vào viện: Lấy máu đình lượng nồng độ acetaminophen (ghi rõ giờ thứ bao nhiêu sau dùng acetaminophen), xét nghiệm để xác định giả trị nền của SGOT, SGPT, bilirubin, prothrombine, ure, creatinin, xét nghiệm HCG sàng lọc khi bệnh nhân nữ ở tuổi sinh đẻ, các xét nghiệm sàng lọc về độc chất khác, các xét nghiệm loại trừ viêm tuỵ cấp khi bệnh nhân nôn nhiều.
5. THUỐC GIẢI ĐỘC
– Cysteamin, methionin và NAC (N-acetyl cystein) đều là các tiền chất hoặc chất thay thế glutathione. Cysteanine mặc dù hiệu quả nhưng có nhiều tác dụng có hại không thể chấp nhận được như buồn nôn, nôn, chóng mặt và đặc biệt là độc với tim nên hiện nay không được dùng nữa. Methionine mặc dù an toàn nhưng không được hiểu quả lắm. Trong khi đó NAC lại vừa an toàn và hiệu quả. Cùng với việc là chất thay thế, NAC còn tăng cường quá trình tổng hợp glutathione và tăng lượng acetaminophen chuyển hoá theo con đường sunphat.
– Cimetidin phong toả hệ enzym cytP-450 cũng được cho là có tác dụng làm giảm độc tính của quả liều acetaminophen nhưng số liệu thực tế về việc dùng thuốc này vẫn chưa đầy đủ.
Các thuốc khác: Disulfiram, chlorpromazine, picroliv, diltiazem, cystathionine, fructose, propylene glycol, misoprostol…..
6. ĐIỀU TRỊ
6.1. Điều trị tổng quát
Theo nguyên tắc chung, trước khi áp dụng các biện pháp khác, cần hỗ trợ các chức năng sống, đặc biệt về hô hấp, tuần hoàn và thần kinh khi các dấu hiệu sống không ổn định vì tình trạng bệnh nhân có thể nặng do đến muộn hoặc ngộ độc các chất khác đồng thời.
6.2. Loại bỏ chất độc
6.2.1. Rữa dạ dày
Tiến hành khi bệnh nhân đến bệnh viện sớm, trong vòng 4 giờ đầu. Có thể tiến hành ở các bệnh nhân đến muộn khi bệnh nhân uống các thuốc làm chậm quá trình lưu chuyển thuốc qua dạ dày, các chế phẩm thuốc dạng giải phóng chậm. Số lượng dịch rửa 3 – 5 lít, dung dịch nước pha muối ăn 5 gam/lit.
6.2.2. Than hoạt
-Dùng một liều than hoạt khi bệnh nhân đến trong vòng 4 – 6 giờ đầu, mặc dù than hoạt hấp phụ NAC và có thể làm giảm nồng độ chất này trong máu đến 29% nhưng chưa có ý nghĩa lâm sàng và không cần phải đợi than hoạt ra hết khỏi dạ dày mới cho NAC. Với phác đồ dùng NAC như hiện nay, người ta thấy có các bằng chứng gợi ý rằng liều NAC vượt xa lượng NAC thực tế cần đến. Quan sát thực tế người ta thấy ở tất cả các bệnh nhân được dùng NAC trong vòng 8 giờ đầu sau quá liều đều có kết quả cuối cùng tốt như nhau, ngay cả sau khi quá liều acetaminophen số lượng lớn. Tuy nhiên điều này không có nghĩa muốn nói rằng chúng ta không cần tuân thủ chặt chẽ phác đồ hiện đang dùng.
Trường hợp ngộ độc thuốc phối hợp và phải dùng than hoạt đã liều thì có thể cho xen kẽ than hoạt và NAC cách nhau 1 – 2 giờ. Hiện tại chưa xác định được liều lượng than hoạt tối ưu, liều hay dùng là 1 gam/kg
6.2.3. NAC (N-axetyl cystein)
Áp dụng cho bệnh nhân đến viện trong vòng 24 giờ, quá liều acetaminophen với mức độ trên 140 mg/kg cân nặng và nồng độ ở mức trên đường kẻ bảo hiệu “có thể”.
– Nói chung, khi bệnh nhân đến viện trong vòng 8 giờ đầu và đã dùng liều acetaminophen tới mức độ có thể gây ngộ độc như trên thì trong thời gian chờ đợi kết quả định lượng độc chất, cần dùng NAC và sau khi biết được nồng độ ngộ độc sẽ quyết định có dùng tiếp hay không. Với phụ nữ có thai, khi lượng acetaminophen dùng có nguy cơ gây ngộ độc thi cần dùng ngay NAC bất kể đến viện sau thời gian bao lâu.
– Các quy trình dùng NAC
+ Quy trình dùng NAC đường uống 72 giờ (18 liều NAC): Dùng 1 liều ban đầu là 140mg/kg
17 liều tiếp theo 70mg/kg/1 liều, khoảng thời gian giữa các liều là 4 giờ, pha thuốc với nước thành dung dịch nồng độ 5% hoặc loãng hơn, có thể cho thêm nước hoa quả để dễ uống.
Bệnh nhân thường có nôn và cần chống nôn tích cực: Metoclopramide (primperan 10mg) tiêm tĩnh mạch, nếu không đỡ có thể nhắc lại, tổng liều 1 mg/kg cân nặng. Có thể cho thêm diphenhydramine (dimedron 10mg) để tránh tác dụng làm mất trương lực của metoclopramide, đặc biệt ở người trẻ. Các thuốc khác dùng khi kiểm soát được nôn như Ondansetron, Droperidol. Nếu nôn vẫn tiếp tục thì đặt sonde dạ dày và nhỏ giọt dung dịch NAC qua sonde dạ dày trong 30 phút. Nếu vẫn không đỡ nôn thì chuyển bệnh nhân đến cơ sở có NAC dạng truyền tĩnh mạch hoặc nếu không có thì truyền tĩnh mạch dung dịch NAC dạng uống nhưng phải qua một màng lọc chuyên dụng (có các lỗ cực nhỏ nhỏ cỡ 25 µ để lọc các chất gây sốt và chất tạp). Tuy nhiên biện pháp này không được khuyến cáo áp dụng thường quy.
Sau khi bệnh nhân nôn và nghĩ một lát cần dùng lại NAC với tốc độ từ từ hơn và theo dõi.
+ Quy trình dùng NAC truyền tĩnh mạch 20 giờ:
Liều ban đầu là 150mg/kg, truyền trong 15 phút, tiếp theo là 50 mg/kg truyển trong 4 giờ, sau đó là 100 mg/kg truyền trong 20 giờ (tổng liều là 300 mg/kg).
+ Quy trình dùng NAC truyền tĩnh mạch 48 giờ, 13 liều:
NAC dạng truyền tĩnh mạch (0,2 g/ml), pha loãng tỷ lệ 1/5 với glucose 5%, truyền trong 1 giờ cho mỗi lần.
Liều ban đầu: 140 mg/kg, tiếp theo 12 liều sau: 70 mg/kg, các liều cách nhau 4 giờ.
– Việc dùng NAC càng hiệu quả khi bệnh nhân đến càng sớm, khi đến muộn thì hiệu quả giảm dần. Ví dụ, với bệnh nhân thuộc nhóm “có thể” bị viêm gan, nếu NAC được uống trong vòng 10 giờ sau quá liều thì tỷ lệ viêm gan là 6,1%, tỷ lệ này tăng lên 26,4% nếu bắt đầu dùng NAC trong khoảng 10 – 24 giờ sau quả liều.
– Các quy trình dùng NAC có hiệu quả ngang nhau.
– Tác dụng có hại do thuốc bao gồm:
+ NAC đường uống: Buồn nôn, nôn với tỷ lệ cao, sốc phản vệ 2 – 3%.
+ NAC tĩnh mạch: 3 – 14% tác dụng có hại là đỏ da vị trí truyền, mần ngứa, co thắt phế quản, sốt, phản vệ.
6.2.4. Methionin
2,5 gam uống/lần và 4 giờ/lần, dùng 4 lần (tổng liều 10 gam/12 giờ).
6.3. Theo dõi xét nghiệm
Theo dõi hàng ngày các xét nghiệm SGOT, SGPT, GGT, bilirubin, prothrombin, phân tích nước tiểu, urê, đường, creatinin, điện giải đồ.
6.4. Các điều trị hỗ trợ khác.
6.5. Lọc máu: Tăng tỷ lệ sống sót.
6.6. Ghép gan: Kết quả hạn chế.
7. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG
Tiên lượng tốt khi bệnh nhân được phát hiện, đưa đến viện sớm và được dùng NAC sớm trước 8 giờ. Tiên lượng xấu khi bệnh nhân uống số lượng lớn, đến viện muộn, có tổn thương gan và được dùng NAC chậm.
Biển chứng suy gan thận nặng, bệnh não gan, suy đa tạng và tử vong.
8. PHÒNG TRÁNH
Người dân không nên uống acetaminophen quá 3 gam/ngày, với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ không nên tự dùng acetaminophen vì với liều điều trị cũng có thể gây ngộ độc. Tốt nhất nên đi khám bệnh và dùng theo đơn của bác sỹ. Tránh không dùng nhiều loại biệt dược có cùng hoạt chất acetaminophen.