SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG BỆNH NHIỄM KHUẨN

SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG BỆNH NHIỄM KHUẨN

1. GIỚI THIỆU

1.1. Định nghĩa

Thuốc kháng sinh được dùng để chỉ tất cả những chất có nguồn gốc tự nhiên, tổng hợp và bán tổng hợp có thể ức chế hoặc phá hủy một vài thành phần của vi khuẩn.

Năm 1828, Flemming phát hiện nấm Penicillium notatum diệt được Staphylococcus aureus. Năm 1940, nhóm nghiên cứu ở Oxford (Anh) gồm Flory, Chain và Hartley tinh chế được penicillin và mở ra kỷ nguyên kháng sinh trị liệu bệnh nhiễm trùng. Đến nay có hơn 2.000 chất kháng sinh được xác định, song chỉ một số ít (khoảng 100) được dùng để trị bệnh ở người.

1.2. Tầm quan trọng của thuốc kháng sinh

Hiện nay, bệnh do vi khuẩn vẫn là một trong những nguyên nhân chính gây bệnh và từ vong trên thế giới, nhất là ở những nước đang phát triển. Theo WHO, bệnh nhiễm trùng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ em tại các nước đang phát triển.

Kháng sinh là một trong những nhóm thuốc được dùng phổ biến ở khắp nơi trên thế giới. Tuy nhiên, sử dụng hợp lý thuốc kháng sinh trong điều trị rất quan trọng nhằm làm tăng hiệu lực diệt vi khuẩn, giảm nguy cơ đề kháng kháng sinh.

Vẫn đề hiện nay là đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng đối với các chủng vi khuẩn mà trước đây vốn nhạy cảm, đặc biệt S. aureus, Salmonella typhi và ngày càng gia tăng với Enterobacteriaceae. Bên cạnh đó là xu hướng gia tăng các bệnh nhiễm trùng do các vi khuẩn đa kháng kháng sinh như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa…

2. PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG SINH

Có nhiều cách phân loại kháng sinh. Như phân loại theo phổ tác dụng, phương thức tác dụng, thành phần…

2.1. Phân loại theo phổ tác dụng

Có hai nhóm là kháng sinh có hoạt phổ rộng và kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc.

2.1.1. Kháng sinh có hoạt phổ rộng

Một kháng sinh có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, cả Gram dương và Gram âm. Ví dụ: nhóm aminoglycosid: streptomycin, gentamycin, amikacin; nhóm tetracyclin; nhóm phenicol; nhóm sulfamid và trimethoprim…

2.1.2. Kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc

Một kháng sinh chỉ có tác dụng trên một hay một số loại vi khuẩn nhất định.

Ví dụ: Nhóm macrolid: có tác dụng trên vi khuẩn Gram dương và một số trực khuẩn Gram âm như erythromycin, roxythromycin, azithromycin…

Nhóm polymycin hoặc acid nalidixic: chỉ có tác dụng trên trực khuẩn Gram âm.

Nhóm beta-lactam: gồm có:

– Nhóm penicilin: tác dụng đối với vi khuẩn Gram dương, bị penicilinase phân hủy.

– Nhóm methicilin: tác dụng đối với vi khuẩn Gram dương, không bị penicilinase phân hủy. Ví dụ: cloxacilin, nafcilin…

– Nhóm ampicilin: hoạt phổ rộng, bị penicilinase phân hủy. Ví dụ: ampicilin, amoxicilin, pivamcilin…

– Nhóm cephalosporin: phổ rộng, bị penicilinase phân hủy. Được chia thành 5 thế hệ.

2.2. Phân loại theo phương thức tác dụng

Người ta chia kháng sinh thành 2 loại:

– Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn.

– Kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn.

Tuy nhiên, thực tế không có ranh giới rõ ràng cho sự phân biệt này vì một số kháng sinh kìm khuẩn nhưng ở nồng độ cao hơn lại có tác dụng diệt khuẩn.

Kháng sinh có tác dụng kim khuẩn: lincomycin, erythromycin, sulfamid, tetracyclin, trimethoprim, linezolid…

Kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn: aminoglycosid, cephalosporin, 5-nitroimidazol. penicilin, vancomycin, rifampicin…

3. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH

Kháng sinh có nhiều cơ chế tác dụng trên các tác nhân gây bệnh, tùy theo đó, làm cho các tác nhân bị ức chế, không tiếp tục phát triển được hoặc bị chết. Sau khi vào cơ thể, kháng sinh tới đích tác động sẽ phát huy tác dụng bằng cách:

3.1. Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn

Vi khuẩn sinh ra sẽ không có vách do đó dễ bị tiêu diệt. Ví dụ kháng sinh nhóm beta- lactam, bao gồm penicillin, cephalosporin, carbapenem, monobactam hoặc nhóm glycopeptid như vancomycin.

Các kháng sinh nhóm beta-lactam đều có vòng beta-lactam. Về cơ chế đều gắn với transpeptidase (hay PBP: penicillin-binding protein), enzym xúc tác cho sự nổi peptidoglycan để tạo vách tế bào vi khuẩn. Vách là bộ phận rất quan trọng để đảm bảo sự tồn tại và phát triển của vì khuẩn. Thành phần đảm bảo cho tính bền vững cơ học của vách là mạng lưới peptidoglycan, gồm các chuỗi glycan nổi chéo với nhau bằng chuỗi peptid. Khoảng 30 emzym của vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, trong đó có transpeptidase (hay PBP).

Các beta-lactam và kháng sinh glycopeptid (như vancomycin) tạo phức hợp bền vững với transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải hoặc biến dạng vì khuẩn. Vách vi khuẩn gram (+) có mạng lưới peptidoglycan dây từ 50-100 phân từ, ở ngay bề mặt tế bào nên dễ bị tấn công. Còn ở vi khuẩn gram (-) vách chỉ dày 1-2 phân tử nhưng lại được che phủ ở lớp ngoài cùng một vỏ bọc lipopolysaccharid như một hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng, khảng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn của màng ngoài như amoxicillin, một số cephalosporin.

Do vách tế bào động vật đa bào có cấu trúc khác vách vi khuẩn nên không chịu tác động của beta-lactam (thuốc hầu như không độc).

3.2. Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic

– Ngăn cản sự sao chép của DNA tạo DNA thế hệ kế tiếp.

Ví dụ: các kháng sinh nhóm quinolon đều ức chế DNA gyrase, là enzym mở vòng xoắn DNA, giúp cho sự sao chép và phiên mã, vì vậy ngăn cản sự tổng hợp DNA của vi khuẩn. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng cả trên mRNA nên ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn.

Acid nalidixic (quinolon thế hệ 1) chỉ ức chế DNA gyrase nên chỉ có tác dụng diệt khuẩn trên vì khuẩn gram (-).

Các fluoroquinolon có tác dụng lên hai enzym đích là DNA gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn, nên phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn cũng mạnh hơn từ 10-30 lần so với quinolon thế hệ 1. Các fluoroquinolon thế hệ đầu, còn gọi là quinolon thế hệ 2 (norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin…) có khác nhau tương đối về tác động trên enzym DNA gyrase và topoisomerase IV: trên vi khuẩn gram (-), hiệu lực kháng DNA gyrase mạnh hơn; còn trên vi khuẩn gram (+) lại có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn. Các fluoroquinolon thế hệ 3 (levofoxacin) có tác động cân bằng trên cả hai enzym, vì vậy phổ kháng khuẩn mở rộng trên vi khuẩn gram (+), nhất là các nhiễm khuẩn đường hô hấp và vi khuẩn khó kháng thuốc hơn vì phải đột biến 2 lần trên 2 enzym đích.

– Cản trở sinh tổng hợp RNA như rifampicin, gần với RNA polymerase phụ thuộc DNA.

3.3. Ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn

Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn, kết quả là các phân tử protein không được hình thành hoặc không có hoạt tính sinh học.

Các nhóm KS tác động theo cơ chế này là nhóm macrolide, lincomycin, nhóm cycline…

3.4. Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào

Ví dụ: sulfamid và trimethoprim ức chế quá trình chuyển hóa tạo acid folic – một co-enzyme cần cho việc tổng hợp một số acid amin và các purin, pyrimidin. Do có cấu trúc hóa học gần giống với PABA (para-amino benzoic acid) nên sulfamid cạnh tranh với PABA trong quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn. Ngoài ra, sulfamid còn ức chế dihydrofolat synthetase. Vì vậy, sulfamid là chất kim khuẩn. Các vi khuẩn có thể sử dụng trực tiếp acid folic từ môi trường thì không chịu ảnh hưởng của sulfamid.

3.5. Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương vi khuẩn

Đặc biệt là chức năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài. Ví dụ: colistin, polymixin, imidazole.

4. NHỮNG ĐẶC ĐIỂM CỦA KHÁNG SINH

4.1. Đặc tính sinh vật học

Kháng sinh tác dụng qua cơ chế diệt khuẩn (bactericides): beta-lactam, aminosid, quinolon, được đánh giá bằng nồng độ diệt khuẩn tối thiểu.

Kháng sinh tác dụng qua cơ chế kìm khuẩn (bacteriostatiques): phenicol, cyclin, macrolid và dẫn chất, được đánh giá bằng nồng độ ức chế tối thiểu.

4.2. Đặc tính dược học của kháng sinh

Hiệu quả về được học của kháng sinh được đánh giá bởi nồng độ thuốc trong huyết thanh và tổ chức, so sánh theo thời gian sau khi dùng thuốc, quá trình hấp thu, phân bổ, chuyển hóa và thải trừ. Từ đó rút ra những thông tin về được học cần thiết để ước lượng, đánh giá liều lượng thuốc và số lần dùng trong ngày, liều thích hợp ở bệnh nhân với khả năng bài tiết và để so sánh thuốc này với thuốc khác.

Có thể dùng thuốc bằng đường uống, đường tiêm bắp hoặc đường truyền tĩnh mạch. Sau khi hấp thu, để có hiệu quả, nồng độ của thuốc trong huyết thanh phải đạt được nồng độ ức chế tối thiểu. Bởi vì hầu hết nhiễm khuẩn là ngoài mạch máu, nên thuốc phải phân bổ vào cơ quan bị nhiễm khuẩn.

5. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

5.1. Chỉ định

Kháng sinh được chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn. Thuốc này không có chỉ định trong các bệnh do virus hoặc do ký sinh trùng.

– Sử dụng kháng sinh có hai mục đích:

– Điều trị trong nhiễm trùng do vi khuẩn có chỉ điểm trên lâm sàng và vi khuẩn học (cấy vi khuẩn dương tính) hoặc nghi ngờ bệnh nhiễm khuẩn.

– Dự phòng nhiễm trùng hậu phẫu, viêm màng trong tim do vi khuẩn, viêm màng não do não mô cầu, thấp khớp cấp. Dự phòng nhiễm trùng do vi khuẩn. Dự phòng tái phát của bệnh thấp khớp cấp: penicillin. Dự phòng viêm nội tâm mạc vì khuẩn trên một bệnh nhân mắc bệnh tim, khi nhổ răng, phẫu thuật tai mũi họng (penicillin chậm), thăm dò nội soi, phẫu thuật bụng, tiết niệu sinh dục (penicillin G hoặc ampicillin + gentamycin).

Dự phòng bằng kháng sinh chỉ dùng trong một số trường hợp cụ thể thực hiện đối với một nguy cơ nhiễm khuẩn cụ thể, cần một kháng sinh phổ hẹp.

5.2. Xác định tác nhân gây bệnh

Xác định vi khuẩn gây bệnh dựa vào biểu hiện lâm sàng và kết quả soi, cấy tim vì khuẩn. Mẫu nghiệm cấy có thể là máu, nước tiểu, dịch não tủy, phân, mủ từ vết thương…. Sau khi có kết quả cấy cần làm kháng sinh đồ để xem vì khuẩn nhạy cảm hay để kháng với những kháng sinh nào.

Nhuộm Gram (dịch não tủy hoặc đàm) hoặc phương pháp phát hiện kháng nguyên trực tiếp (như trong viêm màng não) có thể cung cấp dữ kiện để dùng kháng sinh đặc hiệu, trước khi có kết quả cấy tìm tác nhân gây bệnh.

5.3. Chọn thuốc kháng sinh

Chọn đúng thuốc kháng sinh rất quan trọng vì nó quyết định hiệu quả điều trị, thời gian điều trị, tác dụng phụ, chi phí điều trị…

Việc lựa chọn ban đầu dựa trên những cơ sở quan trọng như:

– Ổ nhiễm khuẩn khởi điểm.

Ô nhiễm khuẩn ban đầu có thể là đường hô hấp, tai mũi họng, tiêu hóa, tiết niệu, da… Vì khuẩn gây bệnh ở đường hô hấp, tai mũi họng, ngoài da đa số thuộc nhóm Gram (+). Ngược lại, những vi khuẩn gây bệnh ở đường tiêu hóa, tiết niệu phần lớn thuộc nhóm Gram (-). Các vị khuẩn kỵ khí cũng thường gây nhiễm khuẩn cơ quan tiêu hóa, nhất là nhiễm khuẩn gan-mật.

– Tác nhân hoặc nhóm tác nhân gây nhiễm (dự đoán hay theo kết quả cấy vi khuẩn).

– Tình trạng bệnh (nặng hay nhẹ).

– Cơ địa bệnh nhân (trẻ em, phụ nữ có thai, người già, có bệnh tim phổi mạn tỉnh, bệnh kèm theo, tiền sử dị ứng với kháng sinh…). Yếu tố cơ địa bệnh nhân rất quan trọng. Bệnh nhân là trẻ nhỏ, người lớn tuổi, phụ nữ có thai… cần thận trọng khi chỉ định những kháng sinh có thể chống chỉ định đổi với các đối tượng này. Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với kháng sinh cần thận trọng khi chọn thuốc.

Những bệnh nhân có các bệnh mạn tính kèm theo như suy thận mạn, xơ gan, đái tháo đường…, cần chú ý đến tác dụng có hại đối với thận và gan cũng như liều lượng thuốc và thời gian điều trị.

– Mục đích sử dụng: dự phòng hay điều trị.

Ngoài ra, cần phải cân nhắc về cơ chế tác dụng, đặc tính dược học, khả năng gây độc và sự tương tác của thuốc, hiệu quả dự đoán, sự an toàn, kinh nghiệm lâm sàng trước đó, giá thành nếu có, sự đề kháng và những nguy cơ liên quan bội nhiễm.

5.4. Phối hợp kháng sinh

Sử dụng kháng sinh đơn độc được ưu tiên chọn lựa trong hầu hết các nhiễm trùng nhằm làm giảm tương tác thuốc, giảm tác dụng phụ của KS, giảm việc bỏ lỡ liều do quên và giảm chi phi điều trị. Chi phối hợp kháng sinh trong một số trường hợp.

Mục đích phối hợp kháng sinh nhằm tạo một tác dụng hiệp đồng, hạn chế khả năng để kháng kháng sinh của vi khuẩn trong một số trường hợp (như trong điều trị lao, HIV), mở rộng phạm vi tác dụng của kháng sinh.

Nhược điểm của phối hợp kháng sinh: phối hợp kháng sinh không đúng sẽ dẫn tới:

– Dễ gây kháng thuốc do sự chọn lọc của vi khuẩn;

– Tăng độc tính của kháng sinh;

– Tạo tác dụng đối kháng (ví dụ: phối hợp một thuốc diệt khuẩn với thuốc kìm khuẩn);

– Tăng chi phí điều trị.

5.4.1. Chỉ định phối hợp kháng sinh

Phối hợp kháng sinh được chỉ định trong các trường hợp:

– Nhiễm trùng nặng, đe dọa tính mạng, ví dụ: sốc nhiễm trùng chưa rõ tác nhân gây bệnh, có thể sử dụng kháng sinh tác dụng lên vi khuẩn gram âm và gram dương.

– Cơ địa suy giảm miễn dịch: do khả năng đáp ứng miễn dịch của ký chủ đã suy giảm (bạch cầu máu giảm, bạch cầu đa nhân trung tính giảm số lượng hoặc kém về chức năng), các nhiễm trùng dễ diễn biến nặng.

– Do nhiễm đồng thời nhiều loại tác nhân gây bệnh: ổ ap-xe ổ bụng có thể do cả vi khuẩn gram âm và vi khuẩn kỵ khí, ap-xe ở gan có thể do vi khuẩn và amip…

– Ngăn ngừa sự tạo thành các dòng vi khuẩn kháng thuốc: đó là nguyên tắc của các phác đồ điều trị lao.

– Sử dụng tác dụng hiệp đồng làm tăng hoạt tính kháng sinh trong một số nhiễm khuẩn đặc biệt. Ví dụ: nhóm phối hợp nhóm cephalosporin với aminoglycoside, piperacillin và aminoglycoside có hiệu quả cộng hưởng chống lại Pseudomonas aeruginosa và các vi khuẩn gram âm khác…

– Một số kháng sinh được phối hợp với nhỏm ức chế beta-lactamase (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam) để tác dụng lên các vi khuẩn tiết beta-lactamase như amoxicillin-acid clavulanic, ticarcillin-acid clavulanic, ampicillin-sulbactam…

5.4.2. Nguyên tắc phối hợp kháng sinh

Không phối hợp kháng sinh kìm khuẩn với kháng sinh diệt khuẩn

Năm 1952, Jawetz đã nêu một số nguyên tắc phối hợp kháng sinh. Theo đó, kháng sinh được chia thành 2 nhóm lớn theo tác dụng:

Nhóm 1: kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn, gồm beta-lactam, aminoglycosid, polypeptid, vancomycin.

– Nhóm 2: kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn: tetracyclin, chloramphenicol, macrolid, lincomycin, sulfamid.

Kết hợp các kháng sinh trong nhóm 1 với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc tăng mức.

Kết hợp các kháng sinh trong nhóm 2 với nhau sẽ chỉ có tác dụng cộng.

Kết hợp kháng sinh trong nhóm 1 với nhóm 2 sẽ có tác dụng đối kháng.

Không phối hợp 2 hay nhiều kháng sinh cùng một nhóm hóa học

Ví dụ: Không phối hợp clarithromycin với azithromycin (cùng thuộc nhóm macrolide).

Nên phối hợp các kháng sinh tác động lên VK theo các cơ chế khác nhau

Ví dụ: 1 KS ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn với 1 KS thuộc nhóm ức chế sinh tổng hợp acid nucleic.

5.5. Liều lượng và thời gian dùng thuốc

5.5.1. Liều lượng

– Liều cố định: aminosid, glycopeptid, tetracyclin, macrolid, fluoroquinolon.

– Liều thay đổi: beta-lactame: tùy mức độ nhiễm khuẩn, nhạy cảm của tác nhân và khả năng ngắm của thuốc vào tổ chức.

5.5.2. Thời gian điều trị

Thay đổi tùy tác nhân, cơ quan bị nhiễm khuẩn và cơ địa bệnh nhân, nhưng thông thường thời gian điều trị kéo dài 5 – 14 ngày. Những bệnh có thời gian điều trị ngắn: viêm niệu đạo do lậu cầu, viêm họng do liên cầu (liều duy nhất); viêm bàng quang, tiêu chảy nhiễm khuẩn (3 ngày); viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm ruột do Giardia (3-10 ngày)…

Những bệnh có thời gian điều trị dãi: viêm nội tâm mạc, viêm thận – bể thận (2 tuần); viêm khớp nhiễm trùng (3 tuần); viêm tiền liệt tuyến, viêm nội tâm mạc để kháng penicillin (4 tuần); viêm tủy xương, viêm đại tràng màng giả tái phát (> 4 tuần)…

5.6. Tương tác thuốc

Sự tương tác kháng sinh quan trọng về lâm sảng nhưng ít được lưu ý tới vì trước kia beta-lactam là thuốc hầu như được sử dụng nhiều nhất, nó ít tương tác với thuốc khác ở người sử dụng.

Tuy nhiên hiện nay fluoroquinolon, macrolid, rifampin được dùng rộng rãi hơn cho nên tương tác thuốc cũng tăng.

Sự kết hợp các thuốc không phải luôn luôn gây hậu quả lâm sàng quan trọng, nó phụ thuộc vào đường dùng, liều dùng và thời gian điều trị, nồng độ ở huyết thanh của thuốc (không phải khảng sình), sự nhạy cảm bệnh nhân với đặc tính được học của thuốc, hoặc các yếu tố khác như dùng thường xuyên một loại thuốc.

6. SỬ DỤNG KHÁNG SINH Ở MỘT SỐ CƠ ĐỊA ĐẶC BIỆT

6.1. Trẻ em

Dược động học của kháng sinh gắn liền với mức độ trưởng thành của gan, thận, việc sử dụng kháng sinh có thể có những điểm khác biệt so với người lớn. Thuốc được thải qua thận chậm hơn người lớn.

Nên sử dụng các thuốc nhóm beta-lactam. Các thuốc nhóm macrolid cũng tương đối an toàn và được chỉ định phổ biến ở trẻ em.

Không nên sử dụng các kháng sinh sau: phenicol, cyclin (<8 tuổi), quinolon (< 15 tuổi).

Riêng trong nhóm fluoroquinolon có thể chỉ định ciprofloxacin, ofloxacin ngắn ngày trong một số bệnh như lỵ trực khuẩn, tiêu chảy nhiễm khuẩn do Salmonella, viêm tai giữa cấp và mạn, viêm màng não sơ sinh do vi khuẩn Gram (-)…

Ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ thiếu tháng, sử dụng kháng sinh có thể gây một số tai biến do chuyển hóa thuốc một cách bất thường: sulfamid và sulfamid chậm…

6.2. Phụ nữ có thai, cho con bú

Nên lưu ý những thay đổi sinh lý của thai kỳ (tăng số lượng nước toàn phần, tăng thể tích phân phối…) làm nồng độ kháng sinh trong huyết thanh giảm, vì vậy trong những nhiễm trùng nặng cần theo đổi nồng độ kháng sinh để điều chỉnh hợp lý.

Một số kháng sinh có thể khuếch tán qua nhau thai gây độc cho bào thai, ví dụ nhóm sulfamide, aminoglycoside, rifampicin…. gây quái thai trong 3 tháng đầu thai kỳ. Nhóm sulfamide cạnh tranh với bilirubin trong quá trình liên kết tại gan, làm gia tăng nồng độ bilirubin trong máu gây nên bệnh cảnh vàng da nhân ở trẻ sơ sinh.

Dùng tetracyclin ở người mẹ gây thoái hóa mỡ gan cho người mẹ và có thể ảnh hưởng lên mầm răng và xương của bào thai.

Trong thực hành, 3 nhóm kháng sinh có thể sử dụng hoặc tránh dùng cho phụ nữ có thai như sau:

– Kháng sinh có thể sử dụng an toàn trong thời gian mang thai: nhóm penicillin, cephalosporin, nhóm macrolid (trừ erythromycin estolate)….

– Kháng sinh có thể sử dụng trong thai kỳ nhưng phải thận trọng: aminoglycoside, vancomycin, clindamycin, trimethoprim, nitrofurantoin….

– Kháng sinh không dùng trong thai kỳ: chloramphenicol, fluoroquinolone, erythromycin estolate, metronidazole, sufamide…

Đối với phụ nữ đang cho con bú, cần lưu ý một số thuốc có thể qua sữa và ảnh hướng lên trẻ. Đo nồng độ kháng sinh trong huyết thanh mẹ và trong sữa mẹ, có thể biết được tỷ lệ thuốc qua sữa mẹ. Ví dụ: dưới 30% gồm có amoxicillin, penicillin G, cefotaxim, oxacillin, acid nalidixic; từ 50-100% gồm có ampicillin, chloramphenicol, clindamycin, erythromycin, isoniazide, metronidazole, tetracyclin và trimethoprim-sulfamethoxazole.

6.3. Bệnh nhân suy thận

Trong nhiều trường hợp cần giảm liều đối với một số kháng sinh. Mức độ giảm tùy thuộc vào mức độ suy thận và bản chất kháng sinh.

– Kháng sinh không cần thay đổi liều: erythromycin, clindamycin, chloramphenicol, doxycyclin, cefoperazon, rifampicin, metronidazol…

– Kháng sinh cần giảm liều khi suy thận nặng: penicillin G, amoxicillin, cefalexin. cefotaxim, bactrim, nalidixic acid, ciprofloxacin…

– Kháng sinh cần giảm liều khi có suy thận nhẹ: streptomycin, kanamycin, gentamycin, vancomycin, imipenem…

– Kháng sinh không được chỉ định dùng khi suy thận: tetracyclin, nitrofurantoin, sulfamid chậm, cephaloridin…

6.4. Bệnh nhân suy gan

Tránh dùng các thuốc kháng sinh như chloramphenicol, lincomycin, clindamycin… vì chúng được thải trừ và khử độc đầu tiên ở gan.

Chloramphenicol dễ gây suy tủy ở người suy gan. Tetracyclin có thể làm tăng tình trạng viêm – hoại tử ở bệnh nhân viêm gan. INH, rifampicin gây viêm gan và có thời gian bán hủy dài ở bệnh nhân xơ gan…

6.5. Cơ địa người lớn tuổi

Ở người già, thuốc được hấp thu kém qua ống tiêu hóa, đào thải chậm qua thận, khuếch tấn vào mỗ chậm, giảm gắn kết với albumin và phản ứng dị ứng cao.

Trong khi đó, cấu tạo và chức năng các rào chắn cơ học bị thay đổi, mắc các bệnh mạn tính, làm cho người già dễ bị nhiễm trùng, bệnh diễn tiến nặng hơn, chậm hồi phục. Viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng dễ đưa đến nhiễm trùng huyết, dễ có biển chứng. Nguy cơ nhiễm trùng bệnh viện cao gấp 3 lần người trẻ, tỷ lệ tử vong cao hơn.

Cần lưu ý tất cả các yếu tố này trong việc lựa chọn kháng sinh.

7. ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

– Các số liệu nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy vi khuẩn ngày càng có xu hướng để kháng kháng sinh nhanh hơn, nhiều hơn và đề kháng đồng thời nhiều kháng sinh với mức độ cao.

– Người ta phân biệt đề kháng tự nhiên hoặc đề kháng nội tại (intrinsic resistance) và để khảng mắc phải (acquired resistance).

+ Đề kháng tự nhiên: vi khuẩn đã có tỉnh đề kháng từ trước khi tiếp xúc với kháng sinh, như sản xuất beta-lactamase, cấu trúc của thành vi khuẩn không thấm với kháng sinh.

Đề kháng tự nhiên có ở tất cả các vi khuẩn của cùng một loài (ví dụ: vi khuẩn kỵ khí bắt buộc đề kháng tự nhiên với aminoglycoside và vi khuẩn Gram (-) đề kháng với vancomycin).

+ Đề kháng mắc phải: vi khuẩn đang nhạy cảm với kháng sinh, sau một thời gian tiếp xúc trở thành không nhạy cảm nữa, do:

* Đột biến hoặc kháng thuốc qua nhiễm sắc thể:

Mọi vi khuẩn đều có vị trí tác dụng đích để gắn với kháng sinh cụ thể tại ribosom, DNA gyrase, RNA polymerase… Do đột biến, các vị trí tác dụng đích đã thay đổi, không gắn kháng sinh nữa.

* Kháng qua plasmid:

Có nhiều dạng. Thường là sản xuất các enzym làm bất hoạt kháng sinh, hoặc giảm ái lực của kháng sinh với vị trí tác dụng đích, hoặc thay đổi đường chuyển hóa.

Vi khuẩn kháng kháng sinh có thể phát triển sự kháng chéo với khảng sinh trong cùng họ. Qua plasmid, có thể kháng nhiều loại kháng sinh một lúc. Người lần đầu nếu nhiễm vi khuẩn đã kháng kháng sinh, mặc dù chưa dùng kháng sinh bao giờ đã có kháng kháng sinh ngay.

Để khẳng mắc phải thường do dùng kháng sinh không đúng liều hoặc lạm dụng kháng sinh, đang gây một trở ngại rất lớn cho việc điều trị các bệnh lý nhiễm trùng.

Đề kháng mắc phải có ở vài chủng của cùng một loài.

– Nếu kháng sinh đồ được thực hiện theo quy trình chuẩn, mỗi loài họ vi khuẩn phải được

thử nghiệm với những nhóm/ thứ nhóm kháng sinh nhất định; mỗi nhóm thứ nhóm thử nghiệm

với một số kháng sinh đại diện, thì xếp loại mức độ đề kháng của vi khuẩn theo Hiệp hội nhiễm

trùng và vi sinh lâm sàng (Clinical Microbiology and Infection) năm 2012 như sau:

+ Đa kháng: MDR (Multi-Drug Resistant) là không nhạy cảm với ≤ 1 kháng sinh trong ≥ 3 nhóm kháng sinh được thừ, ví dụ các chủng vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng – ESBL (Beta-lactamase phổ mở rộng).

+ Kháng mở rộng: XDR (Extensively-Drug Resistant) là không nhạy cảm với ≤1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử, ví dụ A. baumannii chi còn nhạy cảm với colistin.

+ Toàn kháng: PDR (Pan-Drug Resistant) là không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử.

– Cơ chế chủ yếu của vi khuẩn gây đề kháng kháng sinh là tiết ra những enzyme có tác động làm hư hỏng phân từ thuốc, bất hoạt các thành phần, thay đổi hoặc tăng sản xuất các đích tác dụng (hoặc vị trí kết hợp) của kháng sinh thông qua đột biến các gen protein đích, tạo gen mới mã hóa những địch không nhạy với thuốc, giảm tính thẩm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc, ngăn cản quá trình chuyển từ tiền chất của thuốc không có hoạt tính kháng khuẩn sang dạng có hoạt tính, vi khuẩn thay đổi cấu trúc di truyền… Đề kháng do đột biến ở một số gen có sẵn hoặc xuất hiện những gen mới.

Đối với mỗi nhóm KS có thể có những cơ chế để kháng khác nhau:

+ Nhóm B-Lactam: Vi khuẩn đề kháng với nhóm này theo nhiều cơ chế.

* Thường gặp nhất là ẞ-lactamase gây phá hủy thuốc.

Một số kháng sinh mới như ceftriaxon, cefepim bền vững với B-lactamase và có hiệu quả đối với những chủng vi khuẩn để kháng với các cephalosporin thế hệ trước.

Tuy nhiên, những vi khuẩn có ẞ-lactamase phổ rộng (ESBL, extended-spectrum B-lactamase) như Klebsiella, E. coli có khả năng đề kháng rất cao.

* Cơ chế thứ hai là thay đổi đích tác dụng của thuốc nên giảm hiệu quả tác dụng của B- lactam.

* Cơ chế thứ ba là giảm tỉnh thắm của màng tế bào vi khuẩn, do đó hạn chế sự xâm nhập của kháng sinh vào trong tế bào.

+ Vancomycin:

Gen đề kháng với vancomycin được di truyền qua cơ chế plasmid và từ plasmid đến chromosom, thường gặp ở Enterococcus faecium và E. faecalis.

Các loại tụ cầu đề kháng vancomycin qua cơ chế đột biển làm dày thành tế bào vi khuẩn, hạn chế hiệu quả của thuốc kháng sinh.

+ Aminosid:

* Cơ chế đề kháng chính là bất hoạt kháng sinh. Các loại emzym làm biển đồi kháng sinh được mã hóa trên plasmid, giảm khả năng kết dính kháng sinh với ribosom địch. Các loại enzyme này gặp ở cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm.

* Cơ chế thứ hai là giảm khả năng xâm nhập của kháng sinh do thay đổi màng ngoài tế bào vi khuẩn.

+ Nhóm quinolon:

Xuất hiện một hoặc nhiều đột biến ở DNA gyrase và topoisomerase đích, biến đổi hoạt tính của các enzyme này, ngăn chặn tác dụng của kháng sinh.

+ Nhóm macrolid:

Các vi khuẩn Gram dương sản xuất một enzyme methyl hóa RNA của ribosom, làm nhiều sự gắn kháng sinh vào đích tác dụng.

Một số tụ cầu và liên cầu gây đột biển ở RNA ribosom 235, làm thay đổi sự gắn của kháng sinh vào đích.

– Xu hướng đề kháng của các vi khuẩn Gram âm:

Hiện nay, vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram âm đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%.

Các vi khuẩn Gram âm gây bệnh thường gặp là họ Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae,…), A. baumannii, P. aeruginosa. Các vi khuẩn này có thể sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL) đề kháng tất cả các kháng sinh nhóm beta-lactam trừ carbapenem; nhưng đến nay một số chủng đã có khả năng tiết ra carbapenemase để kháng carbapenem, vi dụ NDMI – New Deli Metalo-beta-lactamase.

Nhiều chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện là đa kháng – MDR, thậm chí một số chúng A. baumannii và P. aeruginosa là khảng mở rộng – XDR hoặc toàn kháng – PDR.

– Xu hướng để khảng kháng sinh của các vi khuẩn Gram dương:

Các vi khuẩn Gram dương gây bệnh thường gặp là S. aureus, Enterococcus, S. pneumoniae.

Hiện nay, S. aureus kháng penicillin – PRSA (Penicillin Resistant S. aureus) khoảng 90%. Tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA (methicillin Resistant S. aureus) dao động từ 30-50%. MRSA để kháng toàn bộ nhóm beta-lactam, kẻ cá carbapenem; vancomycin là kháng sinh dùng để điều trị MRSA.

Hiện nay, phế cầu kháng penicillin – PRSP (Penicillin Resistant S. pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ 10-20%.

8. TÁC DỤNG PHỤ KHI SỬ DỤNG KHÁNG SINH

– Các tác dụng phụ khí dùng kháng sinh khá phổ biến. Các tác dụng này được chia thành hai nhóm:

– Tác dụng phụ liên quan liều dùng (dose-related):

Các tác dụng phụ liên quan liều dùng bao gồm độc tính đối với thận của aminoside, giảm tiểu cầu do linezolid, sốc phản vệ do vancomycin…

Phần lớn các tác dụng này có thể tránh được nếu giảm liều ở bệnh nhân suy thận, rút ngắn thời gian điều trị hoặc giảm số lần tiêm…

Lưu ý những bệnh nhân lớn tuổi, có bệnh nhiễm trùng nặng, rất dễ có các tác dụng phụ khi dùng kháng sinh.

– Tác dụng phụ không dự đoán trước:

Các tác dụng không dự đoán trước có thể là dị ứng hoặc đặc ứng (idiosyncratic, tình trạng một cá thể có nhạy cảm bất thường và bất ngờ với một loại thuốc).

– Sau đây là một số tác dụng phụ thường gặp khi dùng kháng sinh:

– Nhóm beta-lactam: dị ứng, phản ứng ngoài da không do dị ứng (Ví dụ: bệnh nhân nhiễm Epstein-Barr virus có dùng ampicillin sẽ có phản ứng đó da), tiêu chảy, bao gồm viêm ruột do C. difficle.

– Vancomycin: sốc phản vệ, độc tính với thận, tai, dị ứng, giảm bạch cầu trung tính.

– Aminoglycosid: độc tính với thận (thường có thể hồi phục), với tai (thường không hồi phục). Cần theo dõi creatinin 2-3 ngày/lần.

– Nhóm macrolid: gây khó chịu đường tiêu hóa, độc tính với tại, với tim (thường gặp khi dùng erythromycin liều cao, đường tĩnh mạch).

– Nhóm fluoroquinolon: tiêu chảy, tác dụng lên hệ thần kinh: mất ngủ, dị ứng, đứt gân, kéo dài QT trên ECG. Chống chỉ định với phụ nữ có thai, hạn chế dùng ở trẻ em.

– Tetracyclin: gây khó chịu đường tiêu hóa, loét thực quản.

– Clindamycin, nhóm sulfamid: tiêu chảy, dị ứng, phản ứng huyết học: giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu tan máu…

– Rifampin: độc tỉnh với gan, nước tiểu có màu vàng đậm, triệu chứng tương tự sốt, tan máu, suy thận (hiếm gặp).

9. DỰ PHÒNG CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN

Kháng sinh có thể chỉ định để dự phòng ở những người có nguy cơ bị nhiễm khuẩn. Một số nguyên tắc cơ bản trong dự phòng kháng sinh là:

– Nguy cơ nhiễm khuẩn quan trọng hơn tác dụng phụ của kháng sinh có thể gặp.

– Thời gian dùng kháng sinh ngắn nhất có thể nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả dự phòng.

– Kháng sinh được dùng trước khi xảy nguy cơ nhiễm trùng (ví dụ: dùng kháng sinh 1 giờ trước khi phẫu thuật) hoặc sớm nhất có thể sau khi tiếp xúc với bệnh nhân mắc bệnh truyền nhiễm.

Chỉ định dự phòng kháng sinh:

– Sau phẫu thuật: kháng sinh có thể dùng ngay trước khi làm thủ thuật, trong khi phẫu thuật (nếu thời gian phẫu thuật dài) để đạt được nồng độ huyết thanh và trong mô cao trong khi phẫu thuật. Mục đích là loại trừ nguy cơ nhiễm khuẩn vết mổ từ không khí của phòng mổ, từ da phẫu thuật viên hoặc các vi khuẩn từ chính bệnh nhân;

– Tổn thương tim dễ đưa đến viêm nội tâm mạc;

– Viêm bảng quang tái phát;

– Vết thương do động vật cắn;

– Sau tiếp xúc với bệnh nhân mắc bệnh truyền nhiễm (ví dụ: viêm màng não do não mô cầu); –

– Nhiễm tụ cầu vàng tái phát.